免疫治疗超进展，什么指标能预测？哪些患者是高危？

免疫检查点抑制剂（ICI）的出现改变了多种肿瘤治疗格局，同时也引入持续反应、假性进展、超进展（HPD）等多种新型反应模式（图 1）。ICI 治疗初期可出现肿瘤加速进展的 HPD 现象，出现 HPD 的患者常常预后较差。

图 1 ICI 反应模式（图源：参考文献 1）

ICI 单药对比化疗的随机对照研究中，总生存（OS）曲线总是出现交叉，在治疗最初几周或几个月内，化疗的 OS 优于 ICI，之后 ICI 才显示出长期 OS 获益，也同样表明 ICI 治疗最初对于部分患者来说具有恶化效应。

与超进展非常容易混淆的是假性进展，那么正文开始之前来互动一下

HPD 的定义和发生率

2016 年首次报道了一例 ICI 治疗后肿瘤爆发（flare）的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。患者在肿瘤复发后 7 年接受纳武利尤单抗治疗，治疗前疾病呈惰性缓慢进展，而治疗后 6 周评估发现患者出现肺部和脑部多发新病灶。

2016 年第一次报道了 HPD 发生率。在 PD-1/PD-L1 抑制剂的 Ⅰ 期研究中，HPD 发生率为 9%。这项研究中，HPD 定义为初次评估具有 RECIST 进展，并且治疗前和 ICI 治疗后 CT 测量的肿瘤生长率比值（TGF_R）增加 ≥ 2 倍。简单理解，TGF 为 1 个月中肿瘤体积变化的百分比。

之后，不同研究使用了不同的 HPD 定义，其中 TGR_R，肿瘤生长动力学比值（TGK_R，TGK 定义为两次评估单位时间内 RECIST 靶病灶最大径总和的变化），治疗失败时间（TTF）是定义 HPD 最主要的参数（表 1）。

回顾性队列研究使用 TGR，TGK 和 TTF 评估 HPD 的发生率分别是 20.9%，20.5% 和 37.3%，表明 TGR 和 TGK 一致性较好，而 TTF 差异较大。△TGR 和不良 OS 相关性最好，因此 △TGR 可以作为最准确的评估 HPD 的参数。

然而，TGR 和 TGK 的缺陷在于需要两次治疗前影像学资料，包括一次基线前几周和一次基线评估，这对于一线治疗患者很难做到。此外这两个参数没有包括新病灶，可能低估了 HPD 率。

根据不同定义，HPD 的发生率为 4% ~ 29%。其中 NSCLC 发生率 13.6%，头颈部鳞癌发生率 29%，胃癌发生率 10% ~ 21%。

大多数 HPD 发生于 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗期间，PD-1 和 PD-L1 抑制剂的 HPD 发生率无显著差异。少数发生于 CTLA-4 抑制剂治疗期间。

通常来说，HPD 患者具有更差的无进展生存期（PFS）和 OS。

HPD 的预测因素

目前还没有明确的 HPD 预测因素，HPD 和肿瘤微环境，患者基础免疫力，肿瘤基因组和表观遗传学，环境因素（肠道菌群）等都有关系。

基线特征：多项研究显示患者基线特征中，年龄超过 65 岁，女性，一般情况（PS）改变，转移病灶数量多，肝转移，放疗野内局部区域复发和 HPD 相关。

生化特征：有研究显示较高水平的乳酸脱氢酶（LDH），皇家马斯登医院评分（RMH），Gustave Roussy 免疫评分（GRIm），肺免疫预后指数（LIPI）和 HPD 相关。其中，RMH 和 GRIm 都纳入白蛋白，LDH 和转移灶数量 3 个指标，LIPI 包括 LDH 和中性粒细胞 / 淋巴细胞比值（NLR）两个指标。

基因异常：研究发现 MDM2/MDM4 扩增及 EGFR 异常患者更易于发生 HPD，一项报道显示帕博利珠单抗单药治疗后 AKT1E17K 突变和 HPD 相关。

病生理特征：HPD 患者的效应 / 记忆 CD8+T 淋巴细胞（CCR7-CD45RA-）数量降低，肿瘤反应性 CD8+T 淋巴细胞表型（TIGIT+PD-1+）耗竭增加，表明基础免疫力和 T 细胞耗竭严重程度是 HPD 的预测因素。还有研究发现 CD28-CD4+T 细胞可能是 HPD 的潜在生物标志物，细胞治疗后和治疗前比例达到 1.3 可准确区分 HPD 患者，特异性为 82%，敏感性为 70%。

一项荟萃分析汇总了 9 项研究的 1519 例患者数据，发现 4 个参数和 HPD 显著相关：LDH 高于正常上限，转移灶数目超过 2 个，肝转移和 RMH 评分≥2。此外，肿瘤细胞 PD-L1 表达和 HPD 负相关。

然而，由于这些研究证据级别较低，HPD 的预测因素仍在探索中，因此不推荐基于以上因素限制 ICI 使用。但是 LDH 升高，肝转移或转移部位较多，高 RMH 评分的患者在 ICI 治疗过程中应注意严密监测。

HPD 发生机制

HPD 发生机制包括肿瘤免疫微环境改变，固有免疫抑制加剧，癌基因信号通路活化，免疫促进细胞因素调节。

Tregs：CD8 + 细胞比值异常，肿瘤中 M2 样巨噬细胞（CD163+CD33+PD-L1+）浸润，肿瘤干细胞表型活化，JAK/STAT 通路活化等，可能都在 HPD 发生中起到一定作用。而确切的机制仍需要进一步研究。

争议

然而有学者并不认可 HPD 现象的存在，认为 HPD 可能仅代表肿瘤的自然生长加速，在化疗，放疗和靶向治疗突然中断时也有此种现象。一项回顾性研究发现化疗和 ICI 的所谓 HPD 发生率分别是 5.1% 和 13.6%，表明肿瘤突然加速生长的现象并非 ICI 所特有。

因此，HPD 究竟是 ICI 诱导的特殊现象，还是仅反映了肿瘤自然病程，还需要更多的机制研究来进行甄别。

HPD 的预防和治疗

HPD 仅发生于 ICI 单药治疗过程中，而化疗联合 ICI 尚无此现象报道。因此，联合治疗模式可能是预防 HPD 的良好方式，有助于使保证患者从免疫治疗中获益。

对于具有 HPD 高危因素的患者，ICI 治疗过程中应注意密切随访。临床提示快速进展的患者应尽快行影像学评估，一旦确认应立即停药，改用其他潜在有效的治疗方法如细胞毒药物 + 抗血管生成药物。

因此，HPD 是 ICI 的一种非典型反应，目前还没有良好的生物标志物可以准确预测其发生。在使用 ICI 方案时，医师应基于患者特征，可能的风险获益比，影像学表现，患者选择等进行治疗决策。

参考文献

1 Frelaut M, et al. Pseudoprogression andHyperprogression as New Forms of Response to Immunotherapy. BioDrugs.2020;34(4):463-476.

2 Chubachi S, et al. A case of non-small celllung cancer with possible “disease flare” on nivolumab treatment. Case Report.2016;2016:1075641.

3 Champiat S, et al. Hyperprogressive diseaseis a new pattern of progression in cancer patients treated by anti-PD-1/PD-L1.Clin Cancer Res. 2017;23(8):1920-1928.

4 Ferrara R, et al. Hyperprogressive disease inpatients with advanced non-small cell lung cancer treated with PD-1/PD-L1inhibitors or with single-agent chemotherapy. JAMA Oncol. 2018;4(11):1543-1552.

5 Kato S, et al. Hyperprogressors afterimmunotherapy: analysis of genomic alterations associated with acceleratedgrowth rate. Clin Cancer Res. 2017;23(15):4242-4250.

6 Zang H, et al. Hyperprogression AfterImmune-Checkpoint Inhibitor Treatment: Characteristics and Hypotheses. FrontOncol. 2020;10:515.