关键词：Lynch 综合征；结直肠癌；回顾性队列研究
背景：现有的针对 DNA 错配修复基因致病变异携带者（林奇综合征，Lynch syndrome）的临床实践指南是基于同一基因中所有致病变异携带者患结直肠癌的平均年龄特异性累积风险（外显率）。我们的目的是评估同一基因致病变异携带者之间结直肠癌外显率的性别和居住地差异。
方法：在这项回顾性队列研究中，我们的数据来自国际错配修复联盟，该联盟由来自六大洲 32 个国家的 122 个研究或临床中心的 273 名成员组成，他们参与了林奇综合征研究。具有至少三名成员和至少一名确诊携带 DNA 错配修复基因（MLH1、MSH2、MSH6 或 PMS2）致病性或可能致病性变异的家族被包括在内。排除了具有已知新发致病变异的先证者家族。收集资料的方法是确定家庭、性别、携带者状态、癌症诊断和谱系收集时以及最后接触或死亡时的年龄的数据。我们使用以确定为条件的分离分析来预估结直肠癌的平均外显率，并模拟未测量的多基因因素来估计外显率的变化。使用 Wald p 值检验 Lynch 综合征携带者是否存在影响结直肠癌风险的未知家族危险因素，该值为多基因标准差为零的无效假设。
结果：来自 22 个国家的 5585 个林奇综合征家庭符合分析条件。其中，没有足够的数字来估计亚洲和南美洲以及具有 EPCAM 变异的外显率。因此，我们分析了 2014 年 7 月 11 日至 2018 年 12 月 31 日之间在北美、欧洲和澳大拉西亚的 15 个国家招募的 5255 个家族（1829 个 MLH1，2179 个 MSH2，798 个 MSH6 和 449 个 PMS2）中收集的数据，包括 79 809 名亲属。
有强有力的证据表明存在未知的家族风险因素，可改变林奇综合征携带者的结直肠癌风险（三大洲中各 p<0·0001）。这些家族性风险因素导致来自各大洲的男性和女性患结直肠癌的风险存在广泛的基因内变异，他们都携带相同基因的致病变异或 MSH2 c.942+3A>T 变异。MLH1 和 MSH2 的变异携带者中这种突变尤为突出，取决于基因、性别和居住地，7-56% 的携带者结直肠癌外显率低于 20%，9-44% 的变异携带者外显率超过 80%，只有 10-19% 的携带者外显率为 40-60%。
结论：我们的研究结果强调了风险调节的重要作用，这可能导致个性化风险评估，以精确预防和早期发现 Lynch 综合征患者的结直肠癌。
✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考
The International Mismatch Repair Consortium. Variation in the risk of colorectal cancer in families with Lynch syndrome: a retrospective cohort study. Lancet Oncol. 2021 Jun; DOI:https://doi.org/10.1016/S1470-2045(21)00189-3
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