背景：PALOMA-3 研究是哌柏西利（PAL）+氟维司群（FUL）对比安慰剂（PBO）+氟维司群（FUL）治疗 HR+/HER2-晚期乳腺癌（ABC）的随机双盲 3 期研究。中位随访 44.8 个月时，两组的中位总生存期（OS）分别是 34.9 个月 vs 28.0 个月（HR = 0.814），本次报道更长时间随访（73.3 月）的 OS 结果。
方法：521 名既往接受过内分泌治疗的 HR+/HER2-ABC 患者，2:1 随机接受 PAL+FUL 或 PBO+FUL 治疗，主要终点是研究者评估无进展生存期（PFS），关键次要终点是总生存期（OS）。
（图源：ASCO 官网）
结果：中位随访时间 73.3 月后，PAL+FUL 的生存获益持续，两组的 OS 分别为 34.8 个月和 28 个月，HR 达到 0.81，P = 0.0221，死亡风险降低 19%（图 2）。PAL+FUL 组和 PBO+FUL 组的 5 年 OS 率分别是 23.3% 和 16.8%。
（图源：ASCO 官网）
亚组分析结果：既往接受过化疗的患者不能从后续 PAL+FUL 联合治疗获益，PAL+FUL 组和 PBO+FUL 组的 OS 分别 24.6 个月和 24.3 个月（HR = 0.97，P = 0.432）；在既往未接受过化疗的患者中，PAL+FUL 组和 PBO+FUL 组的 OS 分别 39.3 个月和 29.7 个月（HR = 0.72，P = 0.008），OS 绝对获益达到 9.6 个月，降低死亡风险 28%。
ctDNA 拓展研究结果：
1. PAL+FUL 联合治疗获益不受 ESR1 突变影响。ESR1 野生型 PAL+FUL 组和 PBO+FUL 组的 OS 分别 32.8 个月和 28 个月（HR = 0.81），而在 ESR1 突变型 PAL+FUL 组和 PBO+FUL 组的 OS 分别 27.7 个月和 20.2 个月（HR = 0.59）。
2. PAL 疗效不受 PI3KCA 突变影响，在 PI3KCA 未突变组 PAL+FUL 组和 PBO+FUL 组的 OS 分别 32.8 个月和 26.6 个月（HR = 0.78），而在 PI3KCA 突变组 PAL+FUL 组和 PBO+FUL 组的 OS 分别 27.7 个月和 18.3 个月（HR = 0.73）。
3. TP53 突变未显示影响 PAL 疗效，在 TP53 未突变组 PAL+FUL 组和 PBO+FUL 组的 OS 分别 36.1 个月和 28.0 个月（HR = 0.76），在 TP53 突变组 PAL+FUL 组和 PBO+FUL 组的 OS 分别 23 个月和 16.4 个月（HR = 0.83）。
2015 年，首个 CDK4/6 抑制剂哌柏西利 FDA 获批用于 HR+/HER2-晚期乳腺癌（ABC）患者，开启了 CDK4/6 抑制剂的星光之路，随着越来越多的临床实验证据让我们看到 CDK4/6 抑制剂带来的无限希望。
PALOMA-3 临床研究是 CDK4/6 抑制剂+氟维司群强强联合治疗模式的开创者，其相比 MONALEESA-3 和 MONARCH-2 研究纳入的人群有更多后线患者入组，年轻患者比例更多，但我们看到 PAL+FUL 联合治疗在 73.3 个月后仍然保持 OS 获益，再次巩固了 CDK4/6 抑制剂在 HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗地位。
由于 PALOMA-3 研究纳入了较多经治化疗后线患者，提供了很有临床参考意义的亚组分析数据，既往接受过化疗的患者不能从后续 PAL+FUL 联合治疗获益，而既往没有接受过化疗的患者 PAL+FUL 联合治疗 OS 获益显著，降低死亡风险 28%。
2021ASCO 报告了 PALOMA-3 研究的后续 ctDNA 拓展研究结果，有意思的是，PAL+FUL 联合治疗获益不受 ESR1 突变、PI3KCA 突变、TP53 突变影响，提示既往研究认为的这三个内分泌耐药因素， CDK4/6 抑制剂可能不受以上相关机制调控。
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