3 分钟掌握肿瘤动态：诺奖靶点新药 Welireg 获批；WCLC 大会召开在即

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乳腺癌

在一项单机构研究中，研究人员评估了雌激素受体  （ER）  低阳性、HER2 阴性、I-III 期乳腺癌患者与接受（新）辅助化疗治疗的三阴性乳腺癌（TNBC）  患者的临床结果。

ER 低状态定义为免疫组织化学 ER 染色，肿瘤细胞呈阳性的比例为 1-9%，而 ER <1% 归类为 ER 阴性。在这项研究中，ER 低阳性状态的原发性乳腺癌与 ER <1% 的原发性乳腺癌具有相似的临床行为。

据报道，ER 低阳性肿瘤表现出与 ER 阴性肿瘤相似的生物学特征，并且大多被 PAM50 内在亚型分类为基底样或 HER2 富集。也有一些报道称，在对新辅助化疗的反应和预后方面，ER 水平低的乳腺癌表现出更类似于 ER 阴性而不是 ER 阳性乳腺癌的临床行为。这些数据表明，使用 1% 染色的乳腺癌细胞阈值来定义 ER 阳性状态可能无法准确反映潜在的生物学性质和临床行为。

鉴于此，研究人员在接受（新）辅助化疗的 I-III 期 TNBC 患者的回顾性队列中根据 ER 水平评估了临床结果。他们收集了 406 名 ER <10% 的 HER2 阴性乳腺癌患者的临床病理数据，这些患者在其机构中接受了（新）辅助化疗。有 364 名患者被归类为 ER 阴性亚组，定义为 ER <1%，42 名患者为 ER 低阳性状态。中位随访 54 个月，88 名患者复发，64 人死亡。

在单变量和多变量分析中，根据 ER 表达水平，在侵袭性无复发生存（iRFS）  和总生存（OS）  方面均未观察到显著差异。ER 阴性患者的 5 年 iRFS 为 74.0%，而 ER 低阳性乳腺癌患者为 73.1%（p = 0.6），而 ER 阴性患者的 5 年 OS 为 82.3%，而 ER 阴性患者为 76.7%。ER 低阳性乳腺癌患者（p = 0.8）。

在接受新辅助化疗的 165 名患者中，病理完全缓解率相似，ER 阴性患者为 38%，ER 低阳性乳腺癌患者为 44%（p = 0.498）。

研究中包括的所有患者都接受了新辅助或辅助化疗，化疗方案的类型没有差异。这突出了这样一个事实，即 ER 低阳性肿瘤通常在临床实践中与 ER 阴性乳腺癌相似。

只有少数患者接受了内分泌治疗，包括有限数量的 ER 阴性乳腺癌患者，他们因既往或同时发生第二次 ER 阳性乳腺癌或新辅助化疗后 ER 阳性残留病灶而接受内分泌治疗。在 ER 低阳性亚组中，只有 6 名患者接受了辅助内分泌治疗。这可以部分解释为，在 ASCO/CAP 2010 指南发布将 ER 截止值从 10% 降低到 1% 之前，大量患者接受了治疗。此外，在临床实践中，辅助内分泌治疗用于 ER 低阳性乳腺癌仍存在争议。

总体而言，早期 ER 低阳性乳腺癌是一种罕见的亚型，它表现出相似的临床行为和对 TNBC 新辅助化疗的相似反应。作者得出结论，综合起来，他们的发现增加了现有证据，表明使用 10% 的临界值来定义乳腺癌的 ER 阳性的合理性。

Dieci MV, Griguolo G, Bottosso M, et al. Impact of estrogen receptor levels on outcome in non-metastatic triple negative breast cancer patients treated with neoadjuvant/adjuvant chemotherapy. npj Breast Cancer. 2021, 7, 101. DOI:https://doi.org/10.1038/s41523-021-00308-7

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前沿资讯

2021 年 8 月 9 日，中国科学院上海药物研究所谭敏佳研究员等团队在 Molecular Cell 杂志上发表研究论文，该研究构建了多组学 KRAS 突变肿瘤的分子分型，为开发精准治疗 KRAS 突变肿瘤的策略提供了参考。

KRAS 是胰腺癌、结直肠癌和肺癌的致癌基因之一。KRAS 突变癌症的特点是激活过多的磷酸化信号通路，仍然是癌症治疗的主要挑战。尽管最近取得了一些研究进展，但仍缺乏蛋白质组和磷酸蛋白质组的全面概况。

这项研究提供了跨越不同组织来源的 43 个 KRAS 突变癌细胞系的蛋白质组学和磷酸蛋白质组学景观。通过整合转录组学、蛋白质组学和磷酸蛋白质组学，确定了具有不同生物学、临床和治疗特征的三个子集。磷酸化蛋白质组和药物敏感性信息的综合分析有助于识别一组具有治疗潜力的药物组合。其中，DOT1L 和 SHP2 抑制剂的组合是针对 KRAS 突变癌症的子集 2 的有效治疗，对应于一组预后最差的 TCGA 临床肿瘤。这项研究为更好地了解 KRAS 突变癌症的异质性和确定新的治疗可能性提供了一种资源。

Liu ZW, Liu YL, Qian LL, et al. A proteomic and phosphoproteomic landscape of KRAS mutant cancers identifies combination therapies. Mol Cell. 2021 Jul 30;S1097-2765(21)00590-6. doi: 10.1016/j.molcel.2021.07.021.

抗血管生成药物可能会提高免疫检查点阻断  （ICB）  对癌症患者的疗效，然而，只有少数患者有反应，持续缓解的情况很少见，且尚未阐明肿瘤反应的决定因素。

Martinez-Usatorre 及其团队在非小细胞肺癌（NSCLC）  小鼠模型中研究了肿瘤对 ICB、抗血管生成疗法和化学疗法组合的抗性。他们发现抗血管生成治疗与 ICB 联合治疗无益，甚至加速了某些肿瘤的进展。抗血管生成疗法增加了肿瘤相关巨噬细胞（TAM）  维持的 PD-1 +调节性 T 细胞的肿瘤浸润。消耗 TAM 将 PD-1 抗体重定向到 CD8 + T 细胞可以提高联合治疗效果，这表明应在 NSCLC 患者中研究巨噬细胞耗竭联合抗血管生成免疫治疗。

Martinez-Usatorre A, Kadioglu E, Boivin G, et al. Overcoming microenvironmental resistance to PD-1 blockade in genetically engineered lung cancer models. Sci Transl Med. 2021 Aug 11;13(606):eabd1616. doi: 10.1126/scitranslmed.abd1616.

只有少数患者可以从 PD-1/ PD-L1 单克隆抗体中获得长期的临床益处。三级淋巴结构（TLSs） 的存在与几种肿瘤类型的生存率提高有关。该研究对接受抗 PD-1 或抗 PD-L1 抗体治疗的三个独立癌症患者队列进行大规模回顾性分析，结果表明成熟 TLSs 的存在与客观缓解率、无进展生存期和总生存期的提高有关，与 PD-L1 表达状态和 CD8 + T 细胞密度无关。这些结果为使用 TLS 检测选择更有可能受益于免疫检查点阻断的患者铺平了道路。

（图源自参考文献。成熟的 TLSs 可以预测接受免疫检查点抑制剂治疗的癌症患者的预后）

Vanhersecke L, Brunet M, Guégan JP, et al. Mature tertiary lymphoid structures predict immune checkpoint inhibitor efficacy in solid tumors independently of PD-L1 expression. Nature cancer. 2021, August 12. DOI: https://doi.org/10.1038/s43018-021-00232-6

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会议资讯

2021 年 WCLC 大会（世界肺癌大会）将于当地时间 2021 年 9 月 8 日-14 日以虚拟会议的形式召开，会议已于 8 月 9 日在官网发布了会议日程，计划于 18 日发布会议完整摘要，来自世界各地的肿瘤专家和研究人员齐聚一堂，为本次会议带来 1072 个议题。

会议重点关注肺癌、胸膜间皮瘤、胸腺瘤等胸部肿瘤，会议除了有关免疫疗法的热门话题以外，还会带来液体活检、生物标志物、早期筛查、病理诊断等方面的最新讯息。中国学者在本次会议上也将带来非常精彩的研究报告。

肿瘤时间也将在会议期间持续关注会议内容，为读者们带来有关会议的最新讯息。

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药物资讯

《Clinical Gastroenterology and Hepatology》发布的数据显示 Exact Sciences 的 Oncoguard™（mt-HBT）肝液体活检可有效检测早期肝细胞癌（HCC）。研究中公布的 Oncoguard™ 在检测 HCC 时早期敏感性为 82%，总体敏感性为 88% 和特异性为 87% 。早期检测可以将 HCC 的五年生存率从不到 12%，提高到 70% 以上，因此开发早期检测的有效手段对患者而言具有重要意义。

早期 HCC 敏感性：

Oncoguard ™ 肝脏测试提供了一种基于血液的单一测试，可利用特殊开发的一种算法，结合甲基化生物标记物（HOXA1、TSPYL5 和 B3 GALT6）、AFP 和性别进行系统分析。该测试旨在帮助有 HCC 风险的肝硬化和/或慢性乙型肝炎成人早期检测 HCC。

Chalasani NP, Porter K, Bhattacharya A, et al. Validation of a novel multi-target blood test shows high sensitivity to detect early-stage hepatocellular carcinoma. Clin Gastroenterol Hepatol. 2021 August 12, DOI:https://doi.org/10.1016/j.cgh.2021.08.010

默沙东公司近日宣布美国食品和药物管理局（FDA）已批准 Welireg，一种口服缺氧诱导因子-2 α（HIF-2α）抑制剂，用于治疗 von Hippel-Lindau 病（VHL；希佩尔－林道综合征）成年患者，这些患者不需立即手术，需要治疗相关肾细胞癌（RCC）、中枢神经系统（CNS）血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）。该批准基于研究 004（ClinicalTrials.gov，NCT0340178）的数据。

VHL 综合征是一种罕见而严重的遗传性疾病，与多个器官发生癌症的高风险相关，癌症仍然是 VHL 综合征患者的主要死亡原因之一。Welireg（40 mg 片剂）的推荐剂量为每天一次 120 mg，直至疾病进展或不可接受的毒性。

Welireg 是美国 FDA 批准的第一款 HIF-2α 抑制剂疗法，该药通过优先审查程序获得批准。此前，FDA 已授予 Welireg 突破性疗法认定（BTD）和孤儿药资格（ODD）。作为 HIF-2α 的抑制剂，Welireg 可降低与细胞增殖、血管生成和肿瘤生长相关的 HIF-2α 靶基因的转录和表达。

Welireg 相关的副作用如下。在怀孕期间接触 Welireg 会导致胚胎-胎儿伤害，因此在开始治疗之前需验证怀孕状态。告知患者这些风险和有效非激素避孕的必要性。Welireg 会导致严重的贫血，在开始之前和整个治疗期间需定期监测贫血。Welireg 可导致严重缺氧，可能需要停药、吸氧或住院，在 Welireg 治疗开始前和整个治疗过程中定期监测氧饱和度。

Welireg 是首个也是目前唯一获批的针对特定类型 VHL 相关肿瘤患者的全身疗法，代表了受这种罕见疾病影响的患者的一种重要的新治疗选择。