新型口服 SERD 药物可将 HR+ 乳腺癌的死亡风险降低 30% | SABCS 乳腺癌研讨会

2021 年第 44 届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）于 12 月 7 日至 10 日以线上结合线下的形式召开，SABCS 是世界范围内最大、最具影响力的乳腺癌会议，旨在向国际学术界、医师和研究人员提供有关乳腺癌和乳腺癌前疾病的基础研究、病因学、预防、诊断和治疗等方面的最前沿的咨询。

在 2021 年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上公布的 EMERALD 3 期试验结果表明，与标准治疗相比，口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）elacestrant，可使雌激素受体（ER）阳性/HER2 阴性转移性乳腺癌妇女的死亡或疾病进展风险降低 30%；elacestrant 对 ESR1 突变女性的作用更为明显，与接受标准护理的患者相比，elacestrant 组的 ESR1 突变女性死亡或疾病进展风险可降低 45%。 

内分泌治疗和 CDK4/6 抑制剂仍然是治疗 ER+/HER2-  转移性乳腺癌的中流砥柱。然而，大多数患者最终会对这些药物产生耐药性，这通常是由 ESR1 突变的发展引起的。在氟维司群耐药后就需要面对缺乏有效治疗手段的窘境，在这种情况下迫切需要新的、有效的 SERD，尤其是对于携带 ESR1 突变的患者。

Elacestrant 这种新药是第一个口服的 SERD，与氟维司群不同，它是口服给药。与氟维司群相比，elacestrant 更易吸收，药代动力学有所改善且 ER 抑制力增强。

（图源参考文献 1）

为了深入了解 elacestrant 与当前标准护理疗效差异，启动了 III 期 EMERALD 试验，使 elacestrant 成为第一个在随机 III 期临床试验中研究的口服 SERD。

EMERALD（NCT03778931）是一项多中心、国际、随机、开放标签、对照 3 期试验，纳入了 ER+/HER2- mBC 的绝经后患者，这些患者曾接受过符合 mBC 治疗的 1-2 线 ET 和 ≤ 1 线化疗，并且在先前的 ET 联合 CDK4/6i 治疗上有进展患者。患者按 1:1 随机分配至 elacestrant（每天口服 400 mg）或标准治疗（SOC；研究者选择氟维司群或芳香化酶抑制剂）。分层因素包括 mESR1 状态（通过中心实验室确定）、先前的氟维司群暴露和内脏疾病的存在。该研究主要终点有 2 个，分别为由盲法独立审查委员会确定的在携带 mESR1 的肿瘤患者和所有患者（mESR1 或未检测到 mESR1）中的无进展生存期（PFS）。次要终点包括：总生存期（OS）、安全性、耐受性和生活质量。使用 0.0475 的 alpha 值来确定统计显著性（使用截断 Hochberg 程序的 2 侧）。 

EMERALD 具体试验设计：

EMERALD 招募了 477 名患者（228 名患者为 mESR1），其中 239 名患者随机接受 elacestrant，238 名患者接受 SOC。各治疗组的人口统计学和疾病特征均衡良好 [中位年龄：63 岁 vs 63.5 岁；前 2 行：46% vs 40.8%；先前的 CDK4/6i：双臂 100%]。该研究达到了两个主要终点。

在所有患者中，elacestrant 组的进展或死亡风险降低了 30%（HR = 0.697；95% CI: 0.552-0.88；P = 0.0018），mESR1 患者进展或死亡风险降低了 45%（HR = 0.546；95% CI: 0.387-0.768；P = 0.0005）。对于这 2 个终点，包括内脏转移、先前治疗线数、氟维司群预处理和地理区域在内的关键预先指定亚组的结果与总体结果一致。

所有患者 elacestrant 组与 SOC 组的 12 个月 PFS 率分别为 22.32%（95% CI：15.24%-29.40%）vs 9.42%（95% CI：4.02%-14.81%）；在 mESR1 亚组中，分别为 26.76%（95% CI：16.17%-37.36%）vs 8.19%（95% CI：1.26%-15.12%）。

在最终 PFS 分析时计划的预先指定的中期 OS 分析（分配的 2 侧 alpha 水平为 0.0001）表明，所有患者都倾向于使用 elacestrant（HR = 0.751；95% CI：0.542-1.038；P = 0.0821），并在 PTS 与 mESR1（HR = 0.592；95%CI：0.361-0.958；P = 0.0325）。最终的操作系统分析预计将于明年进行。

Elacestrant 与 SOC 的常见（>10%）治疗相关不良事件（AE）包括：恶心（25.3% vs 8.7%）、呕吐（11% vs 2.6%）和疲劳（11% vs 7.9%），大部分分级为 1/2 级。导致 elacestrant 或 SOC 停用的治疗紧急 AE 在两组中均不常见（6.3% vs 4.4%）。Elacestrant 与 SOC 中 ≥ 3 级的治疗相关 AE 分别为 7.2% vs 3.1%，主要由恶心引起（2.1% vs 0.9%）。两组均无治疗相关死亡。 

EMERALD 研究证明在二线和三线环境中，ER+/HER2-  转移性乳腺癌患者的 PFS 具有统计学意义和临床意义的改善，elacestrant 有可能成为研究人群的新护理标准。未来的研究将旨在了解 elacestrant 在早期治疗中以及与其他疗法相结合的疗效。一项计划中的 II 期试验将专门验证 elacestrant 联合 abemaciclib 对脑转移患者的影响。这项研究的局限性在于，所有入组患者都曾接受过 CDK4/6 抑制剂治疗；因此，elacestrant 在未接受过 CDK4/6 抑制剂治疗的患者中的疗效仍然未知。

✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考

参考文献

Bardia A, Aftimos P, Bihani T, et al. EMERALD: Phase III trial of elacestrant (RAD1901) vs endocrine therapy for previously treated ER+ advanced breast cancer. Future Oncol. 2019 Oct;15(28):3209-3218. doi: 10.2217/fon-2019-0370.

Bardia A, et al. Elacestrant, an oral selective estrogen receptor degrader (SERD), vs investigator’s choice of endocrine monotherapy for ER+/HER2- advanced/metastatic breast cancer (mBC) following progression on prior endocrine and CDK4/6 inhibitor therapy: Results of EMERALD phase 3 trial. Publication Number: GS2-02.