关键词：肝细胞癌；全基因组关联研究；酒精
背景：肝细胞癌是酒精相关肝病的常见后果，在酗酒者中发病率各不相同。我们进行了一项全基因组关联研究（GWAS），以确定与酒精相关的肝细胞癌的常见遗传变异。
方法：我们在 1993 年 10 月 22 日至 2017 年 3 月 12 日期间招募的 2107 名年龄在 20-92 岁之间、与酒精相关肝病无关的欧洲患者的发现队列中进行了两阶段病例对照 GWAS。通过影像学或组织学诊断的肝细胞癌。对照组为无肝细胞癌的酒精相关性肝病患者。我们使用对前十个主要成分进行调整的加性逻辑回归模型来评估与酒精相关肝细胞癌相关的遗传变异。我们进行了另一项分析，调整了年龄、性别和肝纤维化。在 1995 年 7 月 21 日至 2019 年 5 月 2 日期间招募的 1933 名酒精相关肝病患者的验证队列中评估了新的候选关联（p<1 × 10-6）和先前与酒精相关肝细胞癌相关的变异。我们对两个病例对照队列进行了荟萃分析。
结果：研究队列包括 775 个病例和 1332 个对照。在评估的 7,962,325 个变体中，我们确定了 WNT3A-WNT9A（rs708113；p = 1.11 × 10-8），并发现支持先前报道的与酒精相关的肝细胞癌风险相关的变体 TM6SF2（rs58542926；p = 6.02 × 10-10）、PNPLA3（rs738409；p = 9.29 × 10-7）和 HSD17B13（rs72613567；p = 2.49 × 10-4）。
验证队列包括 874 个病例和 1059 个对照，并有 3 个复制变体：WNT3A-WNT9A（rs708113；p = 1.17 × 10-3）、TM6SF2（rs58542926；p = 4.06 × 10-5）和 PNPLA3（rs738409；p = 1.17 × 10-4）。在荟萃分析中，所有 3 个变体都达到了 GWAS 显著性：WNT3A-WNT9A（OR = 0.73，95% CI：0.66-0.81；p = 3.93 × 10-10），TM6SF2（1.77， 1.52-2.07；p = 3.84×10-13），PNPLA3（1.34，1.22-1.47；p = 7.30 × 10-10）。对临床协变量的调整产生了类似的结果。我们观察到高危等位基因对酒精相关肝细胞癌的累加作用。WNT3A-WNT9A rs708113 与肝纤维化无关。
结论：WNT3A-WNT9A 是酒精相关肝细胞癌的易感位点，表明 Wnt-β-catenin 通路在早期酒精相关肝细胞癌发生中发挥作用。
策划：GoEun，梅浙
投稿及合作：yinqihang@dxy.cn
题图来源：站酷海洛PLUS
Trépo E, Caruso S, Yang J, et al. Common genetic variation in alcohol-related hepatocellular carcinoma: a case-control genome-wide association study. Lancet Oncol. 2021 Dec 10, DOI:https://doi.org/10.1016/S1470-2045(21)00603-3.
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