2 代 ALK 靶向药很快就耐药？7 大要点讲清原因！
作者：大熊空间发布时间：2022-02-19 17:09分类： 无
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导读：
ALK 的 2 代靶向药物阿来替尼已经进入 NSCLC-CSCO 指南一线推荐治疗，并成功进入医保，因为厂家的广泛宣传，34.8 个月的 PFS 深入人心，但是在临床上我们也经常...
ALK 的 2 代靶向药物阿来替尼已经进入 NSCLC-CSCO 指南一线推荐治疗，并成功进入医保，因为厂家的广泛宣传，34.8 个月的 PFS 深入人心，但是在临床上我们也经常碰到使用阿来替尼的患者没到 3 年就出现了肿瘤进展。
有些患者会咨询：为什么我们用阿来替尼这么快就出现耐药了？今天，我们抽丝剥茧，通过对 ALK 的 7 问来一步步解答大家对 ALK 和 ALK 耐药相关的疑问。
ALK 蛋白是胰岛素受体家族中的一员，是一个跨膜的酪氨酸激酶单体。表达 ALK 蛋白的 ALK 基因位于 2 号染色体的短臂上，包含 29 个外显子，编码 1620 个氨基酸残疾的蛋白质。表达 ALK 蛋白的 ALK 基因主要在胚胎期表达（合成蛋白质），它的作用是促进神经细胞增殖，在脑和外周神经系统的发育过程中起作用，ALK 在神经系统发育完善后即被关闭，因此正常情况下成人体内 ALK 处于休眠状态，亦不表达蛋白。如果 ALK 基因在错误的时间，错误的部位表达出来，便会引起疾病。ALK 在肿瘤中表达最先于 1994 年在间变性大细胞淋巴瘤 AMS3 细胞株中发现，因此得名 ALK（anaplastic lymphoma kinase，间变性淋巴瘤激酶）。2007 年日本率先在 NSCLC 人群中发现了 EML4-ALK 融合，在动物实验中发现 EML4-ALK 融合有强大的致瘤活性，在转基因动物模型早期出现了肺癌模型。然后就慢慢发展到现在：对于晚期 ALK 重排的 NSCLC 患者，ALK 靶向药物治疗成为最重要的治疗方式。NSCLC 中 ALK 基因是点突变还是 ALK 融合？ALK 基因在不同的肿瘤的变异类型不同的，比如对于神经母细胞瘤 ALK 基因变异类型主要为点突变（40%）。对于肺癌来我们平常很多人都称为 ALK 基因突变，这个说法并不十分准确，确切来说应该叫 ALK 融合突变或 ALK 重排。所谓 ALK 融合是指：ALK 基因和 EML4 基因分别在 2 号染色体 DNA 的 p21 和 p23，两个基因相隔约 10MB 距离，这 2 个基因片段通过倒位融合形成新的融合基因 EML4-ALK。ALK 蛋白位于细胞膜上，胞外是受体区，胞内为激酶区，其作用机制 EGFR 的机制相似。正常情况下经细胞外的配体与 ALK 蛋白胞外受体区结合，在配体信号刺激下 2 个 ALK 蛋白偶联形成二聚体，二聚体又会导致胞内激酶区磷酸化从而激活胞内信号通路（RAS-MAPK 通路，PI3K-AKT 通路等），激活后胞内信号通路将信号传递到细胞核，最终促进细胞增殖、分化。图：信号在细胞蛋白酪氨酸激酶途径传导，图源参考文献：1
我们从中看出，信号传递是从胞外→胞内→核内这个方向传递的，胞内段激活（磷酸化）的上游信号是 ALK 二聚体形成。ALK 和 EML4 的融合基因后能够产生一种具有致瘤活性的融合蛋白即 EML4-ALK 融合蛋白，该蛋白作用于 ALK 蛋白的胞内激酶区，在激酶区模拟出「二聚化」导致激酶区磷酸化持续性的激活，激活信号传递到细胞核后将导致细胞增殖、抵抗凋亡、促进血管生成，最终会诱发癌症。ALK 靶向药物作用机制与 EGFR-TKI 作用机制类似，小分子的 ALK 靶向药物是一种 ATP 竞争性络氨酸激酶小分子抑制剂，它可以通过细胞膜，作用于受体胞内段，阻断激酶的自身磷酸化和底物的磷酸化，从而阻断信号传递途径的激活。图：靶向药物在酪氨酸激酶受体作用示，图源参考文献：1
ALK 基因融合过程中，ALK 基因需要断裂，其断裂点比较保守（20 外显子，一般报告会写：ALK:intron20），但其融合伴侣非常多，在 NSCLC 患者中，ALK 融合基因的最常见分子伴侣为 EML4 基因（95% 左右），其他融合分子伴侣还有 TFG、KLC1、SOCS5、H1P1、TPR、BIRC6 等。即使是 EML4 基因，也有很多亚型，截至目前，已经发现了 15 种以上的 EML-ALK 融合变体亚型，其中，最常见的是 EML4 的变体 1（通常称为 v1; 外显子 13 与 ALK 的外显子 20 融合 [E13;A20]，占比为 43%）和 EML4 的变体 3v3a/b（通常称为 v3，EML4 的外显子 6a/b 与 ALK 的外显子 20 融合 [E6a/b;A20]，占比为 40%）。图：129 例患者中 ALK 变体亚型分布频率，图源参考文献：2肺癌 ALK 融合突变的类型会影响药物治疗疗效吗？ALK 融合类型不同对药物反应也是不同的。一项研究显示 ALK 不同 EML4 变体亚型的患者，对不同代的 ALK 靶向药物治疗有不同的疗效，最常见的 EML4 变体亚型 V1 和 V3 患者接受克唑替尼和 2 代 ALK 抑制剂治疗，V1 患者获益更大（未产生统计学差异，有获益趋势，见图 A/B/C），接受 3 代 ALK 抑制剂（Lorlatinib，劳拉替尼，国内未上市）时，V3 患者获益更大（有显著统计学差异，图 D）。这个结果在一定程度上也解释了在临床很多患者疑问：为什么同样 ALK 融合突变，我用靶向药物这么快就耐药了？患者使用靶向药物的耐药时间不同是很多因素综合性的结果，我们很难给予明确的判断，但不同患者因为 ALK 融合突变类型不同和选择药物不同是影响 ALK 靶向药耐药的重要因素。图 A.V1 和 V3 患者接受克唑替尼治疗的 PFS 比较；图 B.V1 和 V3 患者接受一线克唑替尼治疗的 PFS 比较；图 C.V1 和 V3 患者接受 2 代 ALK 抑制剂治疗的 PFS 比较；图 D.V1 和 V3 患者接受三代 ALK 抑制剂 Lorlatinib 的 PFS 比较。如上图所示，跟其他的靶向药物出现耐药的原因一样，ALK 出现耐药的原因也很复杂，很重要的原因是 ALK 耐药突变，ALK 耐药突变又分为 ALK 激酶区突变和 ALK 融合基因拷贝数增加。例如：ALK 蛋白 L1196 点突变直接影响了克唑替尼与 ALK 蛋白活性区域的结合，导致克唑替尼耐药（这也是不建议称「ALK 融合」简单说成「ALK 突变」原因，我们平常说的 ALK 突变往往是「点突变」，而 ALK 很多点突变往往是 ALK 药物耐药原因，再次强调：NSCLC-ALK 靶向药物使用指征是 ALK 融合不是点突变），而 ALK 蛋白 C1156Y 点突变通过构象的变化影响克唑替尼与 ALK 蛋白区域的结合，二代靶向药物阿来替尼因为与 ALK 蛋白结合更加紧密一定程度上客服了这种耐药。ALK 融合基因拷贝数增加时，ALK 信号通路往往会保留，因此预期肿瘤细胞仍对 ALK 融合基因有成瘾性，更强的二代 ALK 抑制剂或增加药物剂量在一定程度上能够克服 ALK 融合基因拷贝数增加这种耐药。部分原发灶控制很好而因脑转移出现耐药患者，可能由于血脑屏障的原因，2 代和 3 代的 ALK 靶向药物均能透过血脑屏障，在脑组织中保持较高浓度，因此使用 1 代靶向药物克唑替尼出现脑进展的患者可换用 2 代药物。由于现阶段缺乏强力的循证医学证据支持 ALK 耐药患者精准医疗（基因检测），现有的指南推荐意见较为暴力和简单：1 代 ALK 靶向药耐药后换 2 代，2 代耐药后换 3 代。由于这个笼统的推荐方案没有体现出癌症患者的精准和个性化治疗，很多医师对此有异议。通过不断 ALK 患者使用靶向药物的临床大数据积累，ALK 精准医疗发展速度很快，对于有条件的患者，最佳建议治疗模式：患者 ALK 靶向药物耐药后，优先应用 NGS 检测耐药原因，检测内容包括获得性突变和融合突变类型，然后根据基因检测结果指导患者靶向用药。
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题图来源：站酷海洛PLUS
参考文献：
1. Liang,Cheng,Shaobo,Zhang,Riley,Alexander,Yongxue,Yao,Gregory T,MacLennan,Chong-xian,Pan,Jiaoti,Huang,Mingsheng,Wang,Rodolfo,Montironi,Antonio,Lopez-Beltran.The landscape of EGFR pathways and personalized management of non-small-cell lung cancer.[J].Future oncology (London, England),2011,7(4):519-41.2. Jessica J,Lin,Viola W,Zhu,Satoshi,Yoda,Beow Y,Yeap,Alexa B,Schrock,Ibiayi,Dagogo-Jack,Nicholas A,Jessop,Ginger Y,Jiang,Long P,Le,Kyle,Gowen,Philip J,Stephens,Jeffrey S,Ross,Siraj M,Ali,Vincent A,Miller,Melissa L,Johnson,Christine M,Lovly,Aaron N,Hata,Justin F,Gainor,Anthony J,Iafrate,Alice T,Shaw,Sai-Hong Ignatius,Ou.Impact of EML4-ALK Variant on Resistance Mechanisms and Clinical Outcomes in ALK-Positive Lung Cancer.[J].Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology,2018,36(12):1199-1206.3. 林桐榆, 于世英、焦昌顺. 恶性肿瘤靶向治疗 [M]. 北京: 人民卫生出版社4. 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会 (CSCO) 非小细胞肺癌诊疗指南 2020 [ M]. 北京: 人民卫生出版社5. 中国非小细胞肺癌 ALK 检测模式真实世界多中心研究专家组, 中华医学会病理学分会分子病理学组. 中国非小细胞肺癌 ALK 检测临床实践专家共识 [J]. 中华病理学杂志,2019,48(12):913-920.
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