盛锡楠教授点评：转移性肾透明细胞癌一线治疗方案如何选择？

基于基因组学和分子生物学的进步，转移性肾透明细胞癌（mccRCC）的治疗在近 10 年中不断进步。靶向治疗的发展以及随后的免疫检查点阻断剂 (ICB) 的出现，显著改善了 mccRCC 患者的预后。

目前 ICB/ICB 联合或 VEGFR 联合 PD-1/ PD-L1 的治疗证据有哪些？临床实践中又该如何确定 mccRCC 患者的一线治疗方案呢？

ICB 为 mccRCC 治疗带来新突破

尽管不具有经典的免疫治疗获益指标，如高肿瘤突变负荷或大量的基因组不稳定性，但 mccRCC 被认为具有免疫治疗敏感性。mccRCC 的免疫治疗敏感性首次被发现是免疫调节性细胞因子--干扰素 α5 和白细胞介素-2（IL-2）的直接抗肿瘤活性，但这类药物由于疗效一般及毒性作用（如血管渗漏综合征）临床使用受限。

通过 PD-1/PD-L1 阻断暂时恢复肿瘤微环境中耗尽的 T 效应细胞的活力，并通过细胞毒性 T 淋巴细胞抗原-4 抑制相关淋巴结构中同源 T 细胞库的扩增，可导致 mccRCC 中持久的深度反应。成功地抑制这些免疫检查点代表了 mccRCC 治疗免疫时代的重大进步。

此外，mccRCC 富含新生血管，通过抗 VEGFR-TKIs 或单克隆抗体可以改善患者的 PFS 和 OS。在此基础上 ICB/ICB 联合或 VEGFR 联合 PD-1/ PD-L1 的有效性和安全性逐渐被我们了解。

mccRCC 一线治疗相关研究进展

• ICB/ICB 联合

CheckMate-214 研究是一项随机、开放标签 III 期临床研究，评估了纳武利尤单抗（3 mg/kg）与低剂量伊匹木单抗（1 mg/kg）组合疗法，相对于标准一线舒尼替尼（50 mg），对初治的 mccRCC 患者的疗效和安全性。研究终点包括中高危 mccRCC 患者的 ORR，PFS 和 OS。

5 年随访数据显示，该组合疗法使患者的五年生存率达到 48%。ITT 人群中位 OS 分别为 55.7 vs 38.4 个月（HR 0.72；95%CI：0.62-0.85）。双免联合治疗组的 ORR（39% vs 32%）和完全缓解率（CR）（12% vs 3%）更高。

• ICB/VEGF 联合治疗

KEYNOTE-426 研究是一项对比帕博利珠单抗联合阿昔替尼与舒尼替尼一线治疗的 III 期临床研究，也是第一项评估晚期肾癌全人群接受免疫治疗的临床研究。2021 年 ASCO 公布了随访 42.8 个月的结果显示联合治疗组 PFS（15.7 vs 11.1 个月）、OS（45.7 vs 40.1 个月，HR 0.73， P <0.001）、ORR（60% vs 40%）、DoR（23.6 vs 15.3 个月）等均有所改善。安全性方面两组三级及以上不良反应类似，5 级不良反应对照组更高（0.9% vs 1.6%）。

CheckMate 9ER 研究是一项对比纳武利尤单抗联合卡博替尼与舒尼替尼一线治疗的随机 III 期研究。2021 年 ASCO 公布数据显示联合治疗组 OS 未达到，对照组为 29.5 个月（HR 0.66， P = 0.0034），两组 PFS 为 17.0 vs 8.3 个月（HR 0.52， P<0.0001），ORR 为 54.8% vs 28.4%。

CLEAR 研究是一项伦伐替尼联合帕博利珠单抗、伦伐替尼联合依维莫司与舒尼替尼对照用于晚期肾癌一线治疗的随机 III 期研究。2021 年 ASCO 公布数据显示伦伐替尼联合帕博利珠单抗组 PFS 显著延长（23.9 vs 9.2 个月，HR 0.39；P<0.001），这种联合方式带来了 71% 的 ORR 和 16.1% 的 CR，由于随访时间尚不足够，PFS 优势目前尚未转化为 OS 获益。IMDC 高风险患者 CR 获益更为明显。

JAVELIN Renal 101 研究是一项全球性，多中心随机对照 III 期临床研究，对比 avelumab 联合阿昔替尼与舒尼替尼一线治疗晚期肾癌的的有效性，主要研究终点是 PD-L1 阳性人群的 PFS 与 OS。目前公布的结果显示，两组中位 OS 分别为 42.2 与 37.8 个月，中位 PFS 为 13.9 vs 8.5 个月（HR 0.67，P<0.0001）。无论患者风险分层如何，联合治疗组均有显著的生存获益。

IMmotion 151 trial 研究 2021 年 AACR 大会上，IMmotion151 研究更新了最终 OS 结，阿特利珠单抗联合贝伐珠单抗对比舒尼替尼治疗没有 OS 获益。

组合多样，结果各异，谁才是最佳 CP?

由于患者基线情况的差异，统计学假设，随访时间长短，生物标志物检查方法，研究设计等因素，导致这些研究难以相互比较。

早期研究终点比如 PFS，ORR 可以使药物快速上市帮助患者获得更多治疗选择；后期研究终点比如 OS，DoR 等才更能体现对肿瘤的控制情况，但这些数据的获得更加费时花费更高。如果不能直接比较，我们如何选择最佳联合方案呢？

• IMDC 评分是 mccRCC「分而治之」的依据。VEGF/ICB 联合策略对于低风险患者 PFS 获益具有高度一致性，但都没有转化为 OS 获益。这可能归因于对低风险患者随访时间不够长，统计学效力分配等。如果低风险患者愿意承担联合治疗带来的不良反应风险，那么 VEGF/ICB 可能是他们获得持久治疗反应和长生存的机会。

• 对于肿瘤负荷较大的患者，需要的是快速控制肿瘤，三个 VEGF/PD-1 ICB 联合方案均显示出较高的 ORR（59-71%）、DoR（89-95%），并且均可转化为 OS 获益。较高的 ORR 对于生存曲线的早期分离贡献极大，是双免联合方案望尘莫及的。然而，无论是双免联合还是 VEGFR 联合 PD-1，HR 数据几乎相近，并且对照组（舒尼替尼组）的 OS 数据基本一致。3 所有的研究都排除了症状不稳定的脑转移患者，但真实世界需要这方面的数据来指导治疗。

总之，mccRCC 的治疗虽然有了长足的进步，但是什么类型患者适合免疫治疗，什么类型患者适合靶向治疗，不同靶向药物与不同免疫药物的组合哪个更优，疗效的提高是否建立在更多的不良反应率之上，许多问题仍需要进一步探索。

✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考

参考文献

1 Vishal Navani，Daniel Y. C. Heng. Treatment Selection in First-line Metastatic Renal Cell Carcinoma. JAMA Oncol 2021. doi:10.1001/jamaoncol.2021.4337